La lesión cerebral es causada principalmente por la isquemia inicial y la subsiguiente reperfusión del cerebro después de la reanimación.
La fisiopatología comprende tanto lesiones primarias (isquémicas) como secundarias (reperfusión).
Lesión por reperfusión
Tras el recalentamiento y el cese del tiempo de isquemia, el flujo sanguíneo cerebral se va autorregulando debido al cambio de la temperatura corporal y del pH. Esto genera unos cambios en el lecho cerebrovascular que originan la lesión por reperfusión.
El aumento del Ca* intracelular causado en el tiempo de isquemia conduce a la liberación de glutamato, un neurotransmisor excitatorio que se une a la membrana celular y provoca una entrada masiva de Ca* y una acumulación citoplasmática desde el retículo endoplasmático. La activación posterior de enzimas líticas dependientes del Ca* exacerba el daño neuronal. También se produce una disfunción mitocondrial dependiente del Ca*, lo que conduce a una falta de energía celular, liberación de proteínas pro-apoptóticas y ROS. (1)
Figura:Papel del calcio en el daño por reperfusión. El neurotransmisor glutamato es liberado por las células después de una lesión isquémica y se une a dos receptores principales en la membrana celular: el receptor mGlu (izquierda), que a través de un mediador intracelular llamado IP3 libera las reservas de calcio del retículo endoplásmico, y el N -metil- d-ácido aspártico (NMDA; arriba), que abre un canal en la membrana celular que permite la entrada de calcio. El exceso resultante en los niveles de calcio intracelular activa las enzimas líticas dependientes del calcio, como la caspasa, las proteasas y las fosfolipasas, que causan daño a la célula estructura; además, el calcio ingresa a la mitocondria y altera la cadena de transporte de electrones. El resultado es la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a partir del oxígeno, lo que agrava aún más el daño intracelular y la falta de energía, lo que induce un círculo vicioso que conduce a la lesión y muerte celular. (Sandroni C, Cronberg T, Sekhon M. Brain injury after cardiac arrest: pathophysiology, treatment, and prognosis. Intensive Care Med. 2021 Dec;47(12):1393-1414. doi: 10.1007/s00134-021-06548-2. Epub 2021 Oct 27. PMID: 34705079; PMCID: PMC8548866.)
Otro componente de la lesión por reperfusión es la activación del sistema inmune con la subsiguiente inflamación tisular. La liberación de citocinas de los leucocitos activados amplifica aún más la respuesta inflamatoria. Y además la migración de leucocitos se ve amplificada por el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. (2)
La duración de la isquemia afecta a la magnitud de la lesión (3), ya que se produce el "Fenómeno de no reflujo" que se presenta con la aparición de defectos multifocales del tejido cerebral. Recordar que el ROSC genera un aumento transitorio del FSC y tras ello se produce una hipoperfusión tardía(HPPT). (4)
El papel de la HPPT no está claro, pero estudios demuestran que en las 24-72h la tasa metabólica cerebral de oxígeno y la fracción de extracción cerebral de oxígeno se ven disminuidas a mayor tiempo de isquemia. (5)
Existe evidencia de que los pacientes pueden desarrollar Hipertensión Intracraneal (6) debido principalmente a un edema citotóxico y vasogénico y está asociado a mal pronóstico.
MANEJO DE LA LESIÓN POR REPERFUSIÓN
Se desconoce el objetivo óptimo de PAM tras la isquemia (7), pero el ensayo Neuroprotect del 2019(8) aleatorizó a 107 pacientes comatosos resucitados tras una PCR para someterse a optimización hemodinámica guiada por objetivos (PAM 85-100 y O2 mixto, SvO2 65-75%) los resultados no mostraron diferencias entre los grupos en el porcentaje de volumen cerebral isquémico ni en la tasas de CPC.
En lugar de manejar una PAM estandarizada, los autores del estudio abogan por mantener una PAM dentro del rango de autorregulación intacta del paciente para optimizar la perfusión cerebral. Para ello se usaron el Índice de oxigenación cerebral (COx) que es el coeficiente de correlación entre la saturación de oxígeno regional medida mediante NIRS y la PAM. Y el segundo es el Índice de reactividad de presión (PRx) que es el coeficiente de correlación entre la HPIC y la PAM. El aumento de COx o de PRx con PAM norma, sugiere un fallo en la autorregulación, mientras que un valor cercano a cero o negativo sugiere una autorregulación intacta, por lo que la PAM óptima se sitúa en el rango de COx o PRx más bajo. (9)
Con respecto a la Hiperoxia no hay evidencia clara, ya que existen estudios contradictorios al respecto (COMACARE,2018), las recomendaciones actuales de la ERC-ESICM por ejemplo, recomiendan evitar tanto la hipoxia como la hiperoxia y mantener una SatO2 94-98%.
El FSC tiene gran relación con la ventilación, ya que está regulado por la PCO2. Como ya hemos comentado, los pacientes puede sufrir edema cerebral debido al estado inflamatorio en el que se encuentran y un aumento del FSC por la hipercapnia podría empeorar la situación. Si bien es cierto que una Hipercapnia leve podría beneficiar al FSC. En la actualidad existen dos grandes ensayos el COMACARE y el CCC (10) al igual que ocurre con la oxigenación, no existe evidencia clara, por lo que la ERC-ESICM recomienda mantener valores normales de pCO2 35-45mmHg.
Con respecto a la administración de agentes neuroprotectores, existen en la actualidad varios estudios que nos muestran diferentes estrategias. El ensayo XePOHCAS estudia la aplicación del gas Xénon como potente inhibidor del N-metil-D-aspargato como agente para limitar la excitotoxicidad en reperfusión, demostrándose una reducción en las lesiones en la sustancia blanca en pacientes que recibieron Xenón. Otros enfoques van dirigidos a la administración de Tiamina, Piruvato y bloqueadores del Ca*, pero aún no hay resultados concluyentes. Por otro lado el ensayo CYRUS administró Ciclosporina a 794 paciente sin encontrar diferencias con el grupo control. (11)
Hasta la fecha, todo lo que sabemos sobre lesión por reperfusión y su manejo, viene derivado de estudios en pacientes con parada cardiorrespiratoria, es necesario seguir estudiando en éste tipo de pacientes y llevarlo al mundo de la circulación extracorpórea.
